Sublethal interaction factor (SIF), a growth-based method to analyze antibiotic combinations at sub-inhibitory concentrations
亚致死相互作用因子（SIF），一种基于生长分析亚抑制浓度下抗生素组合的方法
来源：Microbiology Spectrum 2025, Volume 13, Issue 12, e01070-25
《微生物学谱》，2025年，第13卷，第12期，文章编号e01070-25
摘要
本研究建立了亚致死相互作用因子（SIF）检测方法，基于Bliss独立模型，利用完整生长曲线的曲线下面积（AUC）定量分析亚抑制浓度下两种抗生素的相互作用（协同、相加、拮抗）。该方法无需依赖致死浓度，可覆盖细菌整个生长周期，包括迟滞期与稳定期。SIF与经典FICi指数高度一致，灵敏度85.0%、特异性90.6%，总体一致率80.83%，且操作简便、通量高、适用范围广。SIF不仅可用于抗生素组合分析，还可拓展至噬菌体-抗生素、杀菌剂-药物等多种联合作用研究，为低浓度药物互作与耐药进化研究提供标准化工具。
关键词
亚致死相互作用因子；抗生素组合；亚抑制浓度；协同作用；拮抗作用；生长曲线；曲线下面积；药敏互作
研究目的
建立一种适用于亚抑制浓度的抗生素相互作用定量方法，弥补传统FICi仅检测终点、忽略生长全过程的缺陷，为临床与环境低浓度药物互作研究提供可靠工具。
研究思路
基于Bliss独立模型，采集对照组、单药组、联合用药组的完整生长曲线；计算相对生长量与理论相加曲线（Th）；通过实验曲线（Exp）与理论曲线的AUC差值得到SIF值；设定阈值（SIF≤-2协同，SIF≥2拮抗）；与CombiANT/FICi方法对比验证准确性。
研究亮点
1 首次实现亚抑制浓度下抗生素互作的全生长周期定量，突破终点法局限。
2 SIF判定标准明确、重复性好，与金标准FICi高度吻合，无矛盾分类结果。
3 操作简单、通量高，仅需微孔板与生长监测设备，易于普及。
4 适用范围广，可用于抗生素、噬菌体、杀菌剂、金属离子等各类组合互作分析。
5 对非典型生长曲线（如β-内酰胺预溶胀升高）同样适用。
可延伸的方向
1 将SIF用于噬菌体-抗生素联合效应的亚抑菌浓度评估。
2 拓展至环境样品中低浓度抗生素与污染物的复合互作研究。
3 建立不同细菌物种的SIF互作数据库，预测临床联合用药效果。
4 结合耐药进化实验，分析协同/拮抗对耐药突变选择的影响。
5 开发自动化SIF分析软件，实现高通量药物筛选。
测量的数据及研究意义
1 对照组、单药、联合用药的OD600全生长曲线数据（图1），用于计算相对生长与理论相加曲线，反映全程抑制效应。
2 实验曲线AUC与理论曲线AUC数据（图1、3），用于计算SIF值，定量互作强度。
3 121株临床大肠杆菌的SIF分类结果（图2、3），证明方法可检测菌株特异性互作差异。
4 SIF与FICi相关性数据（图4），验证方法准确性，灵敏度85.0%、特异性90.6%。
5 不同读数间隔（4/12/20分钟）生长曲线对比数据，证明方法稳定性强。
结论
1 SIF方法可精准、稳定地定量亚抑制浓度下抗生素的协同、相加、拮抗作用。
2 SIF基于完整生长曲线，比传统终点法更全面，尤其适合低浓度与非典型生长模式。
3 SIF与FICi高度一致，无冲突分类，可作为可靠替代方法。
4 该方法操作简便、通量高、适用性广，具备临床与环境研究转化价值。
5 SIF为低浓度药物互作、耐药进化、联合治疗筛选提供了全新标准化工具。
使用芬兰Bioscreen仪器测量数据的研究意义
使用Bioscreen C全自动生长分析仪在37℃连续培养24小时，每4分钟高精度监测OD600，获取高时间分辨率的完整细菌生长曲线；保证相对生长量、理论相加曲线与AUC计算的准确性，排除单点终点误差，精准捕捉迟滞期、指数期、稳定期的药物互作差异，为SIF值计算提供高质量、可重复、高通量的原始数据，是该方法稳定可靠的核心硬件支撑。