Fasting-induced ketogenesis sensitizes bacteria to antibiotic treatment
禁食诱导的酮体生成使细菌对抗生素治疗更敏感
来源：Cell Metabolism 2025, Volume 37, Pages 1482–1498
《细胞代谢》，2025年，第37卷，页码1482–1498
摘要
本研究发现短期禁食可显著增强抗生素对鼠伤寒沙门氏菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等革兰氏阴性菌引发小鼠败血症的治疗效果，加速细菌清除、改善免疫应答并提高宿主存活率。该作用由禁食诱导的酮体生成介导，其中乙酰乙酸（AcAc）是关键效应分子。AcAc通过增加细菌内外膜通透性、消耗精氨酸/鸟氨酸等阳离子氨基酸及腐胺多胺，增强抗生素致死效应并引发氧化还原相关死亡。研究揭示酮体生成可作为抗生素增效新靶点，为败血症联合治疗提供全新策略。
关键词
禁食；酮体生成；乙酰乙酸；抗生素增效；败血症；革兰氏阴性菌；膜通透性；腐胺
研究目的
明确禁食与酮体代谢在细菌感染中的作用，揭示乙酰乙酸增强抗生素杀伤的分子机制，开发基于酮体的抗生素佐剂策略。
研究思路
建立小鼠败血症模型，评估不同禁食方案对抗生素疗效的影响；靶向调控酮体生成关键基因Hmgcs2，验证酮体的核心作用；体外探究乙酰乙酸对膜通透性、氨基酸代谢、呼吸与氧化应激的影响；结合多组学与基因敲除解析腐胺通路的关键作用。
研究亮点
1 首次证实禁食-酮体轴可广谱增效抗生素对抗多重革兰氏阴性菌。
2 鉴定乙酰乙酸为直接作用于细菌的功能性代谢小分子。
3 揭示全新机制：乙酰乙酸消耗阳离子氨基酸与腐胺，破坏膜稳态并增强氧化致死。
4 为临床败血症提供安全、快速转化的代谢-抗生素联合方案。
可延伸的方向
1 开发乙酰乙酸前药或缓释制剂用于临床抗感染。
2 探究酮体对其他耐药菌（鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）的增效作用。
3 研究生酮饮食在住院患者中的抗感染辅助价值。
4 设计靶向腐胺合成的新型抗生素增效剂。
5 拓展至肺部、泌尿系统等其他感染模型验证疗效。
测量的数据及研究意义
1 小鼠脏器载菌量与生存率数据（图1），证明禁食+抗生素显著提升疗效。
2 血清与组织酮体浓度数据（图3），证实禁食显著升高AcAc与β-OHB。
3 Hmgcs2突变株耐药回复数据（图3），确认酮体生成是必需环节。
4 抗生素MIC与时间杀菌数据（图4），显示AcAc直接增强杀菌活性。
5 外膜/内膜通透性NPN/PI荧光数据（图4），证明AcAc破坏膜完整性。
6 细菌氨基酸与腐胺定量数据（图5），显示AcAc特异性消耗阳离子氨基酸与腐胺。
7 呼吸速率OCR与ATP数据（图6），表明AcAc加速呼吸但降低ATP耦合效率。
8 活性氧ROS水平数据（图6），证实AcAc加剧抗生素诱导的氧化致死。
结论
1 短期禁食通过诱导酮体生成显著增强抗生素治疗革兰氏阴性菌败血症的效果。
2 乙酰乙酸是关键效应分子，可直接作用于细菌增加膜通透性。
3 乙酰乙酸通过消耗精氨酸、鸟氨酸及腐胺，破坏膜稳态并增强氧化应激死亡。
4 该策略不依赖抗生素种类，对多种临床重要致病菌均有效。
5 酮体可作为安全的抗生素佐剂，用于重症感染的联合治疗。
使用芬兰Bioscreen仪器测量数据的研究意义
使用Bioscreen C全自动生长分析仪在37℃连续培养，每20分钟自动监测OD600，精准绘制鼠伤寒沙门氏菌在乙酸、乙酰乙酸、β-羟丁酸、油酸等不同碳源下的生长曲线；客观判断细菌能否利用酮体作为碳源，排除代谢利用对药敏表型的干扰，为证明乙酰乙酸以信号/毒性方式而非营养方式增效抗生素提供关键对照数据。