Evolutionary trajectories determine feasibility of collateral sensitivity-based antibiotic treatment strategies in critical bacterial pathogens
进化轨迹决定基于侧支敏感性的抗生素治疗策略在关键细菌病原体中的可行性
来源：Communications Biology 2026, Volume 9, Article number 38
《通讯·生物学》，2026年，第9卷，文章编号38
摘要
本研究针对大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌六种关键致病菌，探究侧支敏感性的临床相关性。结果显示，大肠杆菌中临床常见耐药突变不会产生侧支敏感性，而环丙沙星耐药进化可通过guaA、metG、mnmA、sspA、tusC基因功能缺失突变引发对庆大霉素的侧支敏感性，但这类突变伴随显著适应度代价且在临床菌株中罕见。不同物种的侧支效应存在明显差异：铜绿假单胞菌稳定产生侧支敏感性，鲍曼不动杆菌反而产生侧支耐药。研究表明进化轨迹决定侧支敏感性策略的可行性，铜绿假单胞菌最适合开展侧支敏感性导向治疗。
关键词
侧支敏感性；抗生素耐药；进化轨迹；环丙沙星；庆大霉素；铜绿假单胞菌；大肠杆菌；适应度代价
研究目的
明确临床耐药突变与侧支敏感性的关联，揭示不同致病菌在耐药进化中的侧支效应差异，确定基于侧支敏感性的治疗方案对各类致病菌的可行性。
研究思路
构建大肠杆菌临床耐药突变株，检测侧支敏感性；在六种致病菌中开展环丙沙星耐药进化实验，测定庆大霉素敏感性变化；全基因组测序定位侧支敏感性相关突变；基因回补与敲除验证功能；测定生长速率与补偿进化，评估适应度代价；分析临床菌株基因组验证突变相关性。
研究亮点
1 首次证实大肠杆菌临床耐药突变不产生侧支敏感性，实验室获得的侧支敏感性突变临床相关性低。
2 鉴定出guaA、metG、mnmA、sspA、tusC五个新的侧支敏感性关键基因。
3 系统揭示六种致病菌的侧支效应谱，铜绿假单胞菌可稳定产生侧支敏感性。
4 证明侧支敏感性的可行性由物种与进化轨迹共同决定，而非通用规律。
5 为精准设计侧支敏感性抗生素轮换方案提供实验依据。
可延伸的方向
1 针对铜绿假单胞菌开发环丙沙星-氨基糖苷类抗生素轮换治疗方案。
2 探究其他抗生素组合在不同致病菌中的侧支效应与进化轨迹。
3 筛选可降低适应度代价、稳定保留侧支敏感性的突变或补偿突变。
4 开展体内感染模型验证侧支敏感性治疗策略的实际效果。
5 扩展研究到更多临床重要病原菌，构建侧支敏感性预测图谱。
测量的数据及研究意义
1 大肠杆菌临床突变株对23种抗生素抑菌圈数据（图1），证明临床突变不产生侧支敏感性。
2 环丙沙星耐药进化株庆大霉素敏感性数据（图2、6），显示物种特异性侧支效应。
3 全基因组测序突变位点数据（图3），定位五个侧支敏感性新基因。
4 基因敲除与回补株敏感性数据（图3），验证基因功能与侧支敏感性的因果关系。
5 生长速率与倍增时间数据（图4），显示侧支敏感性突变伴随显著适应度代价。
6 补偿进化后敏感性与生长数据（图4），证明侧支敏感性易在无药条件下丢失。
7 835株临床大肠杆菌基因组分析数据，证实相关突变在临床中极少见。
8 铜绿假单胞菌外排调控基因突变数据，揭示其稳定侧支敏感性的分子基础。
结论
1 大肠杆菌的临床耐药突变不会产生侧支敏感性，实验室获得的侧支敏感性缺乏临床相关性。
2 大肠杆菌环丙沙星耐药可通过guaA、metG、mnmA、sspA、tusC功能缺失引发庆大霉素侧支敏感性。
3 侧支敏感性突变伴随高适应度代价，易在补偿进化中丢失，难以在临床环境稳定存在。
4 六种致病菌的侧支效应差异显著，铜绿假单胞菌最适合侧支敏感性治疗策略。
5 基于侧支敏感性的治疗方案不可通用，必须按物种与进化轨迹精准设计。
使用芬兰Bioscreen仪器测量数据的研究意义
使用Bioscreen C Pro全自动生长分析仪在37℃连续振荡培养18小时，每5分钟自动监测OD600，精准计算各菌株指数生长期的生长速率与倍增时间；客观量化侧支敏感性突变株的生长缺陷与适应度代价，评估补偿进化对生长速率的恢复效果，排除生长差异对耐药表型、侧支敏感性与进化轨迹的干扰，为判断临床可行性提供标准化、高通量、无人工误差的定量依据。