Synbiotics of Lactobacillus suilingensis and inulin alleviates cognitive impairment via regulating gut microbiota indole-3-lactic acid metabolism in female AD mice
绥棱乳杆菌与菊粉的合生元通过调节雌性阿尔茨海默病小鼠肠道菌群吲哚-3-乳酸代谢缓解认知障碍
来源：Alzheimer's & Dementia 2025, Volume 21, e70406
《阿尔茨海默病与痴呆》，2025年，第21卷，文章编号e70406
摘要
本研究发现临床前阿尔茨海默病患者肠道菌群中吲哚-3-乳酸（ILA）合成基因显著下调。基于此筛选出高产ILA的绥棱乳杆菌AF91，并与菊粉配伍形成合生元。给予雌性5×FAD小鼠干预后，该合生元可显著提升肠道与血清ILA水平，激活脑内芳香烃受体（AhR）信号通路，抑制神经炎症，减少β淀粉样蛋白沉积，最终改善认知功能。研究证实靶向肠道菌群色氨酸代谢是干预阿尔茨海默病的新策略，且合生元效果优于单一益生菌或益生元。
关键词
阿尔茨海默病；合生元；绥棱乳杆菌；菊粉；吲哚-3-乳酸；肠道菌群；色氨酸代谢；芳香烃受体；神经炎症
研究目的
明确临床前阿尔茨海默病患者肠道菌群色氨酸代谢异常特征，筛选高产吲哚-3-乳酸的益生菌，构建合生元并验证其通过ILA-AhR通路改善雌性AD小鼠认知障碍的效果与机制。
研究思路
分析临床前AD患者与健康人群肠道宏基因组，定位ILA合成缺陷；基因组筛选与体外代谢验证获得高产ILA菌株绥棱乳杆菌；结合益生元筛选确定合生元配方；采用雌性5×FAD小鼠评价干预效果；从肠道菌群、代谢水平、肠屏障、脑病理、神经炎症与AhR通路解析分子机制。
研究亮点
1 首次在临床前AD患者中发现肠道ILA合成通路显著下调，为早期干预提供靶点。
2 基因组导向筛选获得食品安全级高产ILA的绥棱乳杆菌，配伍菊粉形成功能明确的合生元。
3 证实合生元通过ILA激活脑内AhR通路，抑制小胶质细胞活化与神经炎症，效果优于单一干预。
4 完成从临床宏基因组发现到功能合生元开发的全链条转化研究。
可延伸的方向
1 开展男性AD模型实验，验证合生元效果的性别差异。
2 推进合生元在轻度认知障碍患者中的临床干预研究。
3 优化合生元配方，提升ILA产量与肠道稳定性。
4 探究ILA长效递送系统，增强脑内靶向作用。
5 联合其他干预方式（运动、饮食）增强认知改善效果。
测量的数据及研究意义
1 临床人群ILA合成基因丰度数据（图1B），证实AD患者ILA合成通路显著下调。
2 菌株ILA产量与碳源利用数据（图1D、F、G、H），确定绥棱乳杆菌与菊粉为最优组合。
3 小鼠体重、摄食、饮水数据（图2B-E），证明干预安全无副作用。
4 Barnes迷宫与新物体识别数据（图2H-J），证实合生元显著改善认知记忆。
5 脑病理H&E与免疫荧光数据（图3A、B、D、G），显示神经元损伤减轻、Aβ沉积减少、小胶质细胞活化降低。
6 炎症因子与BDNF、APP、BACE1表达数据（图3C、E-F、H-J），证实神经炎症抑制与病理改善。
7 肠道菌群多样性与物种丰度数据（图4A-I），证明合生元重塑菌群结构，增加有益菌丰度。
8 肠道屏障与杯状细胞数据（图5E-I），显示肠屏障损伤修复。
9 粪便与血清ILA含量数据（图6B、C），证实合生元显著提升ILA水平。
10 AhR通路靶基因表达数据（图6D-F），证明ILA激活脑内AhR信号。
11 AhR抑制剂回逆实验数据（图7），证实认知改善依赖AhR通路。
结论
1 临床前AD患者肠道菌群存在ILA合成通路缺陷，是疾病早期特征之一。
2 绥棱乳杆菌联合菊粉的合生元可高效提升体内ILA水平，效果优于单一益生菌或益生元。
3 合生元通过ILA激活脑内AhR通路，抑制神经炎症、减少Aβ沉积、保护神经元。
4 该合生元可显著改善雌性AD小鼠的学习记忆与认知功能，安全性良好。
5 靶向肠道菌群色氨酸代谢是干预阿尔茨海默病的有效新策略。
使用芬兰Bioscreen仪器测量数据的研究意义
使用Bioscreen C全自动生长分析仪在37℃连续培养48小时，每小时自动检测OD600，精准绘制绥棱乳杆菌在不同碳源（菊粉、甘露寡糖、木寡糖）与不同浓度下的生长曲线；客观量化菊粉对菌株生长的显著促进作用，确定20 g/L为最优浓度，排除无效碳源干扰，为合生元配方筛选提供高通量、标准化、可重复的体外生长依据，是确定益生元配伍的核心数据。