炎症性肠病（IBD）是一种慢性、多因素的胃肠道疾病，其发病机制涉及遗传和环境因素，导致免疫功能失调和菌群失调。中性粒细胞在IBD中起关键作用，它们在肠道炎症中既提供抗菌防御，又参与组织修复。然而，中性粒细胞在组织中的适应性如何影响疾病进展尚不清楚。传统上认为中性粒细胞产生的活性氧（ROS）主要与吞噬细胞NADPH氧化酶NOX2有关，但研究者们发现中性粒细胞在肠道炎症中可能通过新的NADPH氧化酶DUOX2表达来获得功能多样性，这可能对IBD的发病机制有重要影响。2025年5月，都柏林大学Ulla G.Knaus通讯在《Proceedings of the National Academy of Sciences》发表题为“De novo DUOX2 expression in neutrophil subsets shapes the pathogenesis of intestinal disease”的研究型论文，揭示了中性粒细胞在肠道炎症中通过DUOX2的表达和活性来调节炎症反应和抗菌防御的复杂机制。
主要结论和发现
1．小鼠结肠炎中性粒细胞改变NADPH氧化酶谱：研究者们首先通过2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠结肠炎模型，观察到在结肠炎早期，结肠中性粒细胞（colPMNs）被招募到结肠固有层，且DUOX2的表达显著增加，与骨髓中性粒细胞（BM PMNs）相比，其Duox2和Duoxa2基因表达水平极高。进一步通过流式细胞术、免疫荧光和免疫印迹等方法确认了DUOX2在结肠炎中性粒细胞中的表达，并且发现这种表达不依赖于NOX2的功能。
2．结肠和腹腔中性粒细胞在结肠炎中的不同蛋白质组谱：对结肠炎中的colPMNs和腹腔中性粒细胞（perPMNs）进行蛋白质组分析，发现两者具有不同的蛋白质组谱，colPMNs中富集的蛋白质与细胞骨架、趋化因子、细胞因子以及H2O2生成相关，而perPMNs中富集的蛋白质与NOX2活性或降解相关。这表明结肠炎中的中性粒细胞通过上调DUOX2和相关代谢途径来适应肠道炎症环境。
3．DUOX2阳性结肠中性粒细胞在结肠炎中驱动持续炎症：通过创建DUOXA1/2基因敲除小鼠模型，发现在TNBS和DSS诱导的结肠炎模型中，DUOX2失活的小鼠表现出疾病严重程度显著降低，包括炎症、细胞浸润和组织损伤减少，恢复更快，存活率显著提高。
4．DUOX2在结肠中性粒细胞中提供抗肠道感染保护：在小鼠口服感染鼠伤寒沙门氏菌的模型中，发现DUOX2在结肠中性粒细胞中表达，并且在DUOX2失活的中性粒细胞中，感染导致的疾病严重程度增加，结肠炎症加剧。
5．微生物群改变结肠中性粒细胞的表达谱：在无菌（GF）小鼠中诱导TNBS结肠炎，发现与有菌（SPF）小鼠相比，GF小鼠的结肠中性粒细胞中DUOX2表达缺失。通过单细胞RNA测序分析，研究者发现微生物群对结肠中性粒细胞的转录谱有显著影响，特别是在DUOX2表达和相关代谢及免疫反应过程中。
6．DUOX2在中性粒细胞中的定位和催化活性：研究者们观察到结肠炎中的中性粒细胞能够快速附着并释放中性粒细胞外陷阱（NETs），并且DUOX2与髓过氧化物酶（MPO）共定位在NETs上。此外，通过创建DUOX2过表达小鼠模型，研究者们发现DUOX2在中性粒细胞中具有催化活性，并且能够产生H2O2。
7．中性粒细胞DUOX2在结肠炎中增强促炎调节因子：通过蛋白质组分析发现DUOX2活性的中性粒细胞在结肠炎中能够上调多种促炎细胞因子和趋化因子，如CXCL1、CXCL13、CCL2、CCL3、IL-1β、IL-1α等，而DUOX2失活的小鼠则表现出抗炎因子IL-1ra的上调。
8．IBD和CGD-IBD患者肠道中性粒细胞表达DUOX2：对IBD和CGD-IBD患者的肠道组织进行分析，发现DUOX2不仅在肠道上皮细胞中表达，还在固有层的中性粒细胞中表达。这表明DUOX2在人类IBD和CGD-IBD中也具有重要作用。
意义与启示
“本研究揭示了中性粒细胞在肠道炎症中通过DUOX2表达实现功能重塑的机制，强调了其在IBD发生发展中的双重作用：DUOX2不仅在促炎细胞因子和趋化因子的产生中起关键作用，还在抗菌防御中通过生成H2O2和与MPO的协同作用发挥重要作用。此外，肠道微生物群对DUOX2的表达具有重要调节作用，这进一步强调了微生物群与宿主免疫系统之间的相互作用。这些发现为开发针对DUOX2的新型IBD治疗策略提供了理论基础。
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