讨论
蛋白质聚集体对降解具有抗性，因此本质上寿命更长，允许与这些细胞毒性组装体积累相关的持续毒性。基于这一原理，近期大量研究调查了蛋白质分解代谢途径作为多种神经退行性疾病（包括 AD、HD 和 PD）治疗靶点的潜力。有证据表明 α-syn 是自噬的底物——自噬是降解长寿命蛋白质、细胞器和蛋白质聚集体的保守分解代谢途径。对 α-syn 清除的研究表明，在体内正常条件下 α-syn 主要由泛素-蛋白酶体系统降解；然而，在 α-syn 过表达的情况下，或对于可能太大而无法进入泛素-蛋白酶体系统狭窄孔隙的寡聚体 α-syn 的降解，自噬可能是主要清除途径。细胞研究还表明，α-syn 分解代谢可由 SMER 调节，后者非特异性地增加 Atg5 依赖的自噬。另一份报告提示，条件性缺失 ATG7 会导致小鼠多巴胺能神经元中 α-syn 聚集体的积累。
在此，我们报告 latrepirdine 是一种具有引人注目的临床安全性特征的神经活性化合物，可保护酿酒酵母和分化 SH-SY5Y 神经元免受 α-syn 诱导（或 Aβ42 诱导）的细胞毒性。有趣的是，在这些测定中，表达 TDP43、FUS 或 htt-103Q 的酿酒酵母未受 latrepirdine 保护，这些发现（特别是关于 htt-103Q 的发现）部分验证了 latrepirdine 最近在 HD II 期试验中的失败。综合起来，我们提示 latrepirdine 相关的抗 α-syn 细胞毒性保护可能是由于促进了保守的分解代谢途径（例如自噬）。我们在此提供证据（图2 和 4），并在其他研究中表明，latrepirdine 刺激自噬，导致在酵母、分化 SH-SY5Y 神经元和活体鼠脑中 α-syn 降解和细胞活力增加。基于这些发现，我们提出 latrepirdine 可能代表一种潜在可行的先导化合物，经优化其促自噬和/或促神经发生作用后，可能为突触核蛋白病带来临床获益。
最近，latrepirdine 在美国一项 II 期重复试验中未能成功，而该试验此前在俄罗斯一项针对轻中度 AD 的 II 期试验中取得成功。我们推测，这部分可能由于对 latrepirdine 潜在分子机制缺乏了解。鉴于我们在此报告的发现，俄罗斯与美国 latrepirdine 研究中 α-syn 对神经病理贡献的任何差异，也可能至少部分解释两项试验中认知获益的不一致。如果这一推测正确，那么可以预测，与 AD（临床人群中仅有不可预测且较低比例（30–50%）的患者携带 α-syn 神经病理）相比，latrepirdine 在治疗突触核蛋白病（如 PD、路易体痴呆、REM 睡眠障碍和/或多系统萎缩）方面可能更有益。由于这些疾病的动物模型现已可用，本研究的一个重要方向将是评估 latrepirdine 改善突触核蛋白病神经病理和/或临床表现的潜力。这些实验目前正在进行中。
利益冲突
AAP 是 Medivation 临床前开发副总裁。SG 持有 Amicus Pharmaceuticals 的研究资助，并担任辉瑞-强生阿尔茨海默免疫治疗联盟的顾问。GAP 是 Amicus Pharmaceuticals 和 Neurophage 科学顾问委员会成员。其余作者声明无利益冲突。
致谢
本手稿的工作由 JWS 用作博士学位论文的部分内容，作为获得博士学位的要求。JWS 是综合药物科学培训项目的受训者，该项目由国家综合医学科学研究所 T32GM062754 资助。MLL 得到德意志研究联合会支持。SG 是治愈阿尔茨海默基金寡聚体研究联盟的成员。我们感谢 NH&MRC（APP1009295，给 RM、GV、SG）、McCusker 阿尔茨海默研究基金会（RM、GV）、Conicyt（PFB-16，给 SB）、Fidelity Biosciences 研究计划（SJ、JL、DR、GAP）、治愈阿尔茨海默基金（SG）、美国退伍军人事务部（SG）和 NIH（P01AG10491 给 SG；P50AG05138 给 Mary Sano；P30NS061777 和 S10RR022415 给 RW；R01NS060123 和 U54RR022220 给 ZY）的慷慨支持。我们要感谢 Rosilyn Kazanjian 为纪念 Powel Kazanjian 的捐赠。我们还要感谢 Loren E Khan 和 Justine Bonet 在动物群体管理方面的技术协助，感谢 Yun Zhong 博士的技术支持，以及感谢 Kostas Vekrellis 博士（雅典科学院生物医学研究基金会，希腊雅典）慷慨提供 tet-off 可诱导 α-syn 过表达 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞。
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