在肿瘤发生发展的复杂网络中，风险因素如何通过“多级跳板”诱发癌变仍是临床难题。例如，针对“肥胖（X）与结直肠癌风险（Y）的关联”，传统流行病学研究常揭示“肥胖增加患癌概率”，却难以回答更关键的问题：是脂肪细胞直接释放促癌因子，还是通过代谢紊乱（M₁）、慢性炎症（M₂）或胰岛素抵抗（M₃）等机制“间接推波助澜”？因果中介分析（Causal mediation analysis）正是破解这一谜题的钥匙。
通过量化总效应中“直接效应”与“间接效应”的构成比例，某前瞻性队列研究发现，慢性炎症（M₂）介导了肥胖相关结直肠癌风险的55%，代谢紊乱（M₁）占30%，而胰岛素抵抗（M₃）仅占10%。这一结果不仅揭示了肥胖致癌的“隐藏路径”，更提示临床干预策略需从“单纯减重”转向“抗炎-稳代谢”的多靶点协同——例如，通过阿司匹林抑制炎症通路可能比单纯控制体重更有效降低高危人群患癌风险。因果中介分析通过拆解因果链条中的“中间齿轮”，为肿瘤防治从经验性干预迈向机制性治疗提供了科学路径。
因果中介分析应用领域丰富。在医学领域，能剖析疾病风险因素与健康结果间的中介路径，助力精准治疗；心理学中，可揭示心理干预机制及心理变量关系；社会学里，能分析政策、社会因素对个体或群体影响的中介过程，为制定有效政策和干预措施提供科学依据，优化社会资源配置。
今天，本文将从医学领域出发，利用已发表的文献，全面阐述并剖解读因果中介分析在微生物组与疾病关联研究中的灵活运用。
研究一
2023年发表在《Aging Cell》（if8.0，一区top），题为“Age-dependent changes in the gut microbiota and serum metabolome correlate with renal function and human aging”的一项研究【1】，揭示了衰老过程中肠道微生物群和血清代谢组的重要特征。
“我们执行了一项中介分析，以调查肠道微生物群、血清代谢物和衰老之间的联系。对于22个同时与血清代谢物和衰老相关的肠道微生物特征（FDR<0.05），我们采用双向中介分析（bidirectional mediation analysis）来评估肠道微生物群对衰老的影响是否通过血清代谢物介导。该方法通过衰老建立了524个肠道菌群对血清代谢物影响的中介联系（p<0.05,Pinverse-mediation>0.05；图1a）。这些联系大多与E.coli，R.ilealis和F.prausnitzii对N‐phenylacetylglutamine和4‐methylphenol的影响有关（图1a）。”
“此外，我们从这524个中介联系中挑出6个并进行了展示，如图1b所示。我们观察到E.coli对衰老的影响是通过N‐phenylacetylglutamine，2‐oxindole和4‐aminohippuric acid介导的（P mediation=0.046，0.002和0.044;图1b）。我们还观察到，p‐cresol介导了O.planchnicus和D.piger对衰老的影响（P mediation=0.004和0.001）。此外，D.piger对衰老的影响是通过N‐phenylacetylglutamine介导的（P mediation=0.014）。”
研究二
这篇2024年发表在《Nature Medicine》（if58.7，一区top）上，题为“The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria”的一项研究【2】，调查了647名1岁儿童的肠道病毒组，发现婴儿肠道病毒组与儿童患哮喘风险相关，这些病毒与宿主免疫系统之间可能存在直接的相互作用，不依赖于肠道细菌的结构和功能。
其中，尽管病毒组与细菌的关系密切，但它们似乎具有不同的表型联系。于是作者利用因果中介分析估计病毒组与学龄前哮喘通过肠道细菌介导的程度（图2）。
“病毒组和细菌组评分之间的关系适中（Pearson r=0.32;P<0.001）。然而，间接细菌效应仅介导了23%（P=0.030）与直接病毒组效应相比，病毒组与学龄前哮喘的相关性为77%（P=0.026），这表明病毒组与学龄前哮喘的关联只有轻微的间接作用是通过细菌介导的。我们进一步测试了患有哮喘和没有哮喘的母亲所生的儿童之间的调节性中介作用。我们发现，哮喘母亲所生的孩子的平均因果中介效应（通过细菌组的病毒组）更高（中介比例，哮喘母亲为88%，而非哮喘母亲为3%；P<2.2e−16），但直接作用（仅病毒组）不是如此（P=0.336)。在另一种因果中介模型中，我们进一步发现26%（P=0.026)细菌与学龄前哮喘的关联是通过病毒组介导的。”
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