中性粒细胞对于控制细菌感染至关重要，但它们也可能导致疾病病理。本文探讨了中性粒细胞反应，特别是脓毒症相关因子肝素结合蛋白和抵抗素的释放，与特定细菌刺激物和不同病因的脓毒症之间的关系。对脓毒症患者血浆中HBP和抵抗素的分析显示，其水平较非感染危重患者升高。在脓毒症患者中，HBP和抵抗素显著相关，其中A群链球菌病例中的关联最强。对人中性粒细胞的体外刺激显示，与金黄色葡萄球菌或大肠杆菌相比，灭活的链球菌菌株诱导的HBP和抵抗素释放显著更高。类似地，与LPS相比，用链球菌M1蛋白刺激的中性粒细胞显示HBP和抵抗素阳性颗粒的共定位以及这些因子的胞吐作用显著增加。使用M1蛋白表达缺陷的GAS菌株对中性粒细胞活化的影响可忽略不计，而独立调节因子MsmR缺陷的菌株与其野生型菌株相比，刺激作用显著降低。总之，研究结果表明链球菌对中性粒细胞的激活是多因素的，涉及但不限于FCT基因座编码的蛋白质。
在细菌感染中，中性粒细胞的募集和激活对免疫防御至关重要；但越来越明显的是，中性粒细胞也可能导致免疫病理。一方面，中性粒细胞通过吞噬作用、胞外陷阱形成和抗菌效应分子产生等机制在杀菌中发挥重要作用。另一方面，颗粒蛋白的释放可导致宿主细胞和组织损伤，以及炎症反应失调。
在脓毒症中，几项研究表明中性粒细胞在存活、迁移能力和功能方面存在异常反应。尽管许多先前的研究关注于迁移失调和吞噬杀菌功能受损的有害作用，但对中性粒细胞在脓毒症及其并发症特征性的过度炎症反应中的贡献知之甚少。脓毒症的一个显著特征是从骨髓募集未成熟中性粒细胞进入循环。最近的一份报告发现，脓毒症患者的循环中性粒细胞具有凋亡抑制、寿命更长和促炎表型，其TNFα/IL10比率增加。
肝素结合蛋白和抵抗素是两种中性粒细胞来源的效应分子，均已被报道与脓毒症的严重程度相关。HBP（也称为天青杀素或CAP37）是一种无活性的丝氨酸蛋白酶，储存在嗜苯胺蓝颗粒和分泌囊泡中。它与多种功能相关，包括抗菌和免疫刺激活性。重要的是，作为血管渗漏的有效诱导剂，HBP被认为是循环衰竭和低血压病理生理中的核心参与者，从而使严重感染复杂化。抵抗素，一种富含半胱氨酸的脂肪细胞因子，在人类中已被确定为与急慢性炎症状况相关的有效促炎分子。我们报道了抵抗素作为脓毒症严重程度的标志物，与早期细胞因子相比具有持续的分泌特征，并且在脓毒性休克患者中观察到最高的全身抵抗素水平。中性粒细胞被确定为脓毒症患者抵抗素的一个新的主要来源。
A群链球菌是一种已被证明对中性粒细胞有显著影响的病原体，通过诱导改变的凋亡分化程序和触发脱颗粒。考虑到暴发性侵袭性GAS感染（如链球菌中毒性休克综合征和坏死性筋膜炎）的严重性，中性粒细胞似乎是涉及过度炎症和显著血管渗漏的多方面疾病病理生理的关键贡献者；其程度可能比其他细菌引起的侵袭性感染更大。
在本研究中，我们探讨中性粒细胞反应，特别是脓毒症相关因子HBP和抵抗素的释放，是否因刺激物而异，以及这与不同病因的脓毒症的关系。为了解决这个问题，通过体外研究暴露于临床脓毒症分离株或细菌抗原的原代人中性粒细胞的中性粒细胞刺激和活化，以及分析严重急性细菌感染患者来进行研究。
实验程序
患者队列。使用了从Huddinge卡罗林斯卡大学医院入组的培养阳性严重脓毒症和脓毒性休克患者（包括20名和28名确诊革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染患者）以及非感染危重患者参考组的血浆样本。这三个队列在入组当天的年龄、性别和基于APACHE II评分的感染严重程度方面匹配良好。来自隆德大学医院进行的一项脓毒症研究提供了由GAS引起的STSS患者的血浆。从STSS队列无法获得APACHE II评分。所有血浆样本均在急性脓毒症发作期间收集。
使用了来自GAS引起的坏死性筋膜炎或严重蜂窝织炎患者的速冻组织活检。此材料先前已被描述。
所有研究均经卡罗林斯卡大学医院、多伦多大学和隆德大学医院伦理批准，所有实验均按照批准指南进行。从所有患者或其法定监护人处获得书面知情同意。
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