研究简介
抗生素耐药性基因（ARGs）的传播已成为全球公共卫生危机，尤其通过“肠道-环境”循环（如食物链和人类间粪-口途径）加剧耐药性扩散。肠道微生物群作为ARGs的储存库和传播枢纽，不仅驱动临床感染，还加重炎症性肠病等病理状态。尽管CRISPR或粪菌移植等新技术展现出潜力，但其长期安全性存疑，因此急需开发基于饮食的天然干预策略。
本研究通过多组学方法首次揭示短链脂肪酸（SCFAs）作为高纤维饮食的关键代谢物，能通过CpxAR-OMP信号轴有效抑制ARGs的水平基因转移，为阻断耐药性传播提供了新视角。本研究旨在探究高纤维饮食如何通过调节肠道微生物代谢，影响ARGs的传播动态。团队采用动物模型（SPF BALB/c小鼠）和体外实验结合的方法。
小鼠被分为高纤维饮食组（15%纤维含量）和标准饮食对照组，口服携带RP4质粒（编码四环素和卡那霉素耐药性）的工程化大肠杆菌，追踪ARGs传播；同时通过代谢组学、转录组学和基因敲除技术，解析SCFAs的作用机制。结果显示，高纤维饮食显著重塑肠道微生物组成，提升SCFAs产量1.6倍，并降低ARGs传播率高达5.8倍。高纤维饮食通过促进Bacteroidetes和Akkermansia等有益菌增殖，竞争性抑制ARGs宿主菌（如Enterobacteriaceae），从而减少耐药基因丰度。宏基因组分析表明，高纤维组ARGs总丰度下降21.4%，且关键临床相关基因（如tetQ、blaⅠ）被显著抑制。微生物群落分析显示，高纤维饮食提高Bacteroidetes/Firmicutes比率（2.37 vs.1.16），增强生态稳定性，并通过中性模型证实其降低ARGs扩散风险。本研究首次系统阐明了SCFAs-CpxAR-OMP轴作为饮食检查点的分子机制，不仅为遏制抗菌素耐药性提供了可行策略（如高纤维饮食干预），还强调了“One Health”框架下通过调节肠道微生态打破传播循环的重要性。
Bioscreen全自动生长曲线分析仪的应用
Bioscreen全自动生长曲线分析仪用于评估短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物对细菌增殖的影响，从而间接探究其对抗生素耐药性基因（ARGs）水平传播的抑制作用。首先选取两类细菌菌株作为模型，包括供体菌（如携带RP4质粒的大肠杆菌）和受体菌（如肺炎克雷伯菌），以模拟肠道中的ARGs结合转移环境。细菌在LB肉汤中接种后，分别添加四种不同的丁酸盐衍生物（如4-(4-甲氧基苯基)丁酸）、纤维素（作为高纤维饮食模拟物）或DMSO对照，每孔加入200μl代谢物溶液。系统每30分钟自动测量一次OD600值，持续24小时，生成时间依赖的生长曲线。这种高通量设计允许同时测试多个代谢物对细菌增殖的抑制作用，确保数据的重复性和可靠性。通过连续记录光密度（OD600）变化，Bioscreen提供了细菌在代谢物处理下的时间分辨生长曲线，为揭示SCFAs通过抑制细菌生长来限制ARGs传播的机制提供了关键数据。
实验结果
研究通过整合动物实验、体外分子生物学分析和多组学技术，系统阐明了高纤维饮食及其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）在抑制抗生素耐药性基因（ARGs）传播中的核心作用。论文的结论不仅验证了饮食干预作为抗耐药性策略的可行性，还揭示了其分子机制和生态意义。研究证实，高纤维饮食能显著重塑肠道微生物群落结构（如提升Bacteroidetes/Firmicutes比率），促进SCFAs（如丁酸盐衍生物）的产量增加1.6倍，从而将ARGs传播率降低高达5.8倍。宏基因组分析显示，高纤维组肠道ARGs总丰度下降21.4%，且临床相关基因（如tetQ、blaⅠ）被特异性抑制。这一发现确立了膳食纤维作为天然“生态屏障”的重要性，通过竞争性排除ARGs宿主菌（如Enterobacteriaceae）阻断耐药性扩散。
提出“SCFAs-CpxAR-OMP”信号通路作为关键分子开关。SCFAs（尤其是4-(4-甲氧基苯基)丁酸和4-(4-氯苯基)丁酸）通过激活细菌双组分系统CpxAR，下调外膜蛋白（OMPs如OmpF、OmpA）的表达，破坏膜完整性并物理阻碍质粒转移。基因敲除与回补实验证实，CpxAR缺失完全消除了SCFAs对结合转移基因（trfAp、trbBp）的抑制作用，而OMPs的减少直接降低了细菌接合效率。SCFAs驱动的微生物生态调控（如促进Akkermansia等有益菌增殖）不仅能减少临床感染风险，还可通过粪便排放控制阻断“肠道-环境”耐药性循环。这突出了饮食干预作为可持续策略的双重优势：既避免化学抗生素的副作用，又通过微生物代谢平衡实现环境友好型抗耐药性目标。
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