研究简介
诺卡氏菌是一种腐生革兰氏阳性杆菌，通常表现为免疫功能正常和免疫功能低下宿主的机会性感染。它主要通过呼吸道传播，导致肺脓肿，也通过伤口或血液传播，引发皮肤和中枢神经系统感染。尽管临床上诺卡氏菌（Nocardia）感染在男性中更为常见，但该研究发现，在实验小鼠模型中，雌性对N.farcinica IFM 10152菌株的感染表现出更严重的病理反应和更高的死亡率。研究团队通过腹腔注射致死剂量或鼻内接种非致死剂量的细菌，观察到雌性小鼠不仅存活率显著低于雄性，还表现出更明显的体重下降、体温升高、肺部蛋白渗出增加、细菌负荷更高以及更剧烈的肺组织炎症损伤。进一步机制研究表明，这种性别差异与雌激素——特别是17β-雌二醇（E2）密切相关。研究人员对雌性小鼠进行卵巢切除后补充外源性E2，发现其感染严重程度恢复至未切除水平，表明E2直接参与了疾病恶化过程。
体外实验显示，E2处理可促进N.farcinica在肺泡巨噬细胞、RAW264.7和A549细胞中的黏附、侵袭和存活，并增强其细胞毒性。这一效应依赖于雌激素受体（ERα和ERβ），因为使用相应拮抗剂可逆转细菌负荷的升高。深入机制分析发现，E2通过结合雌激素受体，抑制宿主细胞MAPK信号通路（包括ERK、JNK和p38）的磷酸化激活，从而削弱先天免疫应答，有利于细菌在细胞内存活。综上，该研究揭示了雌激素在诺卡氏菌感染中的负面调控作用，强调在感染免疫研究中需重视性别差异，并为未来针对不同性别的个体化治疗策略提供了理论依据。
Bioscreen全自动生长曲线分析仪的应用
Bioscreen自动生长曲线分析仪被用于评估17β-雌二醇（E2）是否对Nocardia farcinica IFM 10152的生长具有直接作用。研究人员将不同浓度的E2加入细菌培养体系中，在37°C条件下连续48小时、每30分钟自动测定一次培养液在600 nm波长下的光密度值（OD600），以动态监测细菌的生长情况。通过Bioscreen获得的高时间分辨率生长曲线，研究者明确发现——无论E2浓度如何变化，N.farcinica的生长动力学均未发生显著改变。这表明E2并非通过直接影响细菌增殖来加重感染。利用Bioscreen进行自动化、连续、定量的生长监测，避免了人工取样误差，提高了数据可靠性，有力支持了“E2的作用是宿主介导而非细菌自主”的核心论点。
实验结果
尽管临床上诺卡氏菌（Nocardia）感染在雄性中更为常见，但本研究发现，在小鼠模型中，雌性对Nocardia farcinica IFM 10152感染的病情更严重、死亡率更高。这种性别差异主要由雌激素——17β-雌二醇（E2）所驱动。E2并不直接促进细菌生长，而是通过结合雌激素受体（ERα/ERβ），抑制宿主细胞MAPK信号通路（包括ERK、JNK和p38）的磷酸化激活，从而削弱先天免疫应答，导致肺泡巨噬细胞等宿主细胞清除细菌的能力下降，最终造成细菌负荷增加、肺部炎症加剧和疾病恶化。因此雌激素在N.farcinica感染中具有促病作用，是导致雌性小鼠感染预后较差的关键因素。该发现强调，在诺卡氏菌及相关呼吸道感染的研究与治疗中，必须充分考虑性别差异和性激素的影响，并建议未来的基础与临床研究应分别纳入并分析不同性别的数据，以优化个体化防治策略。
图1、雌性小鼠对法氏诺卡菌感染更易感。(A)雌性小鼠(n=10)和雄性小鼠(n=10)腹腔注射2×108CFU(100μl)的法氏诺卡菌IFM 10152，评估14天死亡率，直至无额外死亡发生。(B–F)雌性小鼠(n=12)和雄性小鼠(n=12)鼻内感染1×107CFU(50μl)24小时，对照组感染50μl PBS。(B)小鼠体重变化。(C)体温变化。(D)BALF中蛋白含量。(E)肺组织匀浆中的细菌载量。(F)小鼠肺组织代表性H&E染色切片。比例尺：100μm。每个点代表一只小鼠。线显示均值与SEM。数据来自3次独立实验。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
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